一、错配修复基因hMSH2在乳腺癌中的表达及意义（论文文献综述）
刘城秀[1]（2019）在《树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的多组学整合分析》文中指出树鼩隶属于攀鼩目,与啮齿类动物相比,树鼩与人类的系统发育关系更加密切,已成为一种新型实验动物,乳腺肿瘤在树鼩中属于一种高发肿瘤,现已成功诱导树鼩构建乳腺肿瘤动物模型,因此,树鼩是一种研究乳腺肿瘤发生机制的理想实验动物。乳腺导管内乳头状瘤主要由导管上皮细胞的异常增殖引起,由于其与异型性,乳腺导管内原位导管癌和乳腺癌的关联和潜在进展,它被归类为高风险的前体病,此病具有一定的癌变率,利用树鼩开展自发性乳腺导管内乳头状瘤发病机制的研究,可以为探讨乳腺导管内乳头状瘤的致瘤机制提供理论及实验基础。本研究应用Illumina二代测序平台对3例树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的肿瘤组织及正常乳腺组织样本进行全转录组深度测序,进行差异表达miRNA与mRNA、lncRNA、circRNA的关联分析。采用数据非依赖采集质谱方法对树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤肿瘤组织与正常乳腺组织进行蛋白定量比较,寻找差异表达蛋白,并对差异蛋白进行GO及KEGG通路富集分析;将鉴定到的可靠性蛋白与之相应的基因的转录本进行综合关联比较分析。采用全基因组亚硫酸氢盐测序技术及生物信息学方法检测树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的肿瘤组织和正常对照组树鼩乳腺组织的全基因组DNA甲基化谱及其调控的靶基因。本研究对3例树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的肿瘤组织和3例正常树鼩乳腺组织,通过RNA-seq技术,发现了与乳腺导管内乳头状瘤相关的62条差异表达mRNA,上调的39条,下调的23条;50条差异表达lncRNA,上调的39条,下调的11条;32条差异表达circRNA,上调的25条,下调的7条;165条差异表达miRNA,上调的80条,下调的85条。差异表达miRNA靶基因的KEGG富集分析显示,234个差异基因富集在MAPK信号通路上;65个差异基因富集在催乳素信号通路上。联合全转录组测序数据,LNPEP为显着差异表达mRNA。蛋白组学方面,共找到2127个差异表达蛋白,其中上调蛋白1077个,下调蛋白1050个,在转录组和蛋白组学的联合分析中发现,12个差异基因富集在DNA修复系统中。CG位点差异甲基化区域分析结果显示:共发现了 5540个DMRs,其中上调1320个,下调4420个;有19个差异DMR相关基因富集在MAPK信号通路上。我们对树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的肿瘤组织进行了整合的定量蛋白质组、转录组和甲基化组分析,数据集揭示了与正常乳腺组织相比,树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤组织特异性甲基化,基因和蛋白质表达的变化情况。首先进行全转录组数据关联分析,催乳素信号通路上的JAK2和STAT为上调基因、MAPK信号通路上的P38为下调基因;联合全转录组测序数据分析LNPEP在肾素-血管紧张素系统中为下调基因,在转录组和蛋白组学的联合分析中发现,RFC、PCNA、PRA和Po1δ富集到DNA修复系统上且均为高表达;在全基因组DNA甲基化CG位点的DMRs相关基因的富集分析中显示ASK1和PTP在MAPK信号通路上为上调基因,因此,预测MAPK信号通路上的P38、ASK1、PTP基因,催乳素信号通路上的JAK2和STAT基因,肾素-血管紧张素系统上的LNPEP基因和DNA错配修复系统上的RFC、PCNA、PRA、Po1δ可能参与自发性乳腺导管内乳头状瘤。通过多组学整合分析鉴定LNPEP、P38、AST1、PTP、PRA、RFC为树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的发生发展的候选靶基因并构建网络互作图。我们的研究首次对树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤组织中的DNA甲基化谱进行了系统的探索,这些新的甲基化位点可能是对抗乳腺肿瘤的重要候选位点;提供了一个全面的基因组资源,以探索乳腺导管内乳头状瘤分子、蛋白和表观遗传调控的功能;扩展了目前对树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤生物学的理解,并为探索乳腺导管内乳头状瘤的发生发展的研究提供了坚实的基础。
李宇阳[2]（2019）在《错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6及PMS2对唐山地区LS相关性结直肠癌筛查的临床应用》文中研究指明目的用免疫组化法和荧光PCR法分别检测结直肠癌标本中4种错配修复蛋白（hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2）表达缺失情况及微卫星不稳定状态,探讨其与结直肠癌临床病理特征的关系,分析并比较两种方法的一致性,评价IHC法作为Lynch综合征初筛方法的可行性。方法采用EnVision免疫组织化学法检测242例结直肠癌标本中MMR蛋白的表达,分析错配修复蛋白在CRC中的表达情况与病理特征的关系。选取其中的17例（13例MMR蛋白缺失、4例正常）采用荧光PCR法检测微卫星不稳定情况,对比分析两种结果的一致性。结果242例结直肠癌患者组织标本中,错配修复蛋白表达的总缺失率14.04%,其中单独hMLH1蛋白缺失率10.33%（25/242）,hPMS2蛋白缺失率11.16%（27/242）,hMLH2蛋白缺失率1.2%（3/242）,hMSH6蛋白缺失率1.2%（3/242）。hMLH1与hPMS2共同缺失率9.50%（23/242）,hMSH2与hMSH6共同缺失率0.83%（2/242）。统计分析显示:在不同性别组中,hMLH1男性患者中缺失率为5.37%（13/242）,女性患者缺失率为4.96%（12/242）（P=0.890）;hPMS2在男性患者缺失率为5.79%（14/242）,女性患者缺失率为5.37%（13/242）（P=0.872）;hMSH2、hMSH6在男性患者缺失率均为0.41%（1/242）,女性患者缺失率均为0.83%（2/242）（P=0.450）;统计分析显示,性别与MMR缺失均无显着差异性。在不同年龄组中,hMLH1在<65岁的患者中缺失率为4.13%（10/242）,≥65岁的患者缺失率为6.20%（15/242）（P=0.957）;hPMS2在<65岁的患者中缺失率为3.71%（9/242）,≥65岁的患者缺失率为7.44%（18/242）（P=0.421）;hMSH2、hMSH6在<65岁的患者中缺失率均为0.83%（2/242）,≥65岁的患者缺失率均为0.41（1/242）（P=0.359）;统计分析显示,年龄与MMR缺失均无显着差异性。在不同淋巴结转移情况组中,hMLH1在转移患者中的缺失为3.30%（8/242）,无转移的患者中的缺失为7.02%（17/242）（P=0.485）;hPMS2在转移患者中的缺失为3.30%（8/242）,无转移的患者中的缺失为7.85%（19/242）（P=0.319）;hMSH2、hMSH6在转移患者中的缺失均为1.24%（3/242）,无转移的患者均为0（P=0.056）;统计分析显示,淋巴结转移情况与MMR蛋白缺失均无显着差异性。在肿物大小组别中,hMLH1在<5cm的患者中缺失为0.83%（5/242）,≥5cm的患者中缺失为8.26%（20/242）,差异有显着统计学意义（P=0.000）;hPMS2在<5cm的患者中缺失为2.48%（6/242）,≥5cm的患者中缺失为8.68%（21/242）差异有显着统计学意义（P=0.001）;hMSH2与hMSH6在<5cm的患者中缺失均为（0/242）,≥5cm的患者中缺失均为1.24%（3/242）,无显着差异性（P=0.098）。在不同分化程度组别中,hMLH1在高分化患者中缺失为0.21%（5/242）,中低分化患者缺失为0.83%（20/242）,差异有显着统计学意义（P=0.043）;hPMS2在高分化患者中缺失为0.21%（5/242）,中低分化患者缺失为9.10%（22/242）差异有显着统计学意义（P=0.034）;hMSH2、hMSH6在高分化患者中缺失均为0.41%（1/242）,中低分化患者缺失均为0.83%（2/242）,二者比较差异无显着性（P=0.740）。在不同部位分组中,hMLH1在左半结肠患者中缺失为0.21%（6/242）,右半患者缺失为0.83%（19/242）,差异无显着性（P=0.058）;hPMS2在左半结肠患者中缺失为0.21%（6/242）,右半结肠患者缺失为9.10%（21/242）,差异有显着统计学意义（P=0.029）;hMSH2、hMSH6在左半结肠患者中缺失均为0.41%（1/242）,右半结肠患者缺失均为0.83%（2/242）,无显着差异性（P=0.623）。17例行荧光PCR检测的标本中,13例错配修复蛋白表达缺失的病例中有11例为MSI-H,2例为MSI-L。4例错配修复蛋白表达正常的病例,其荧光PCR检测结果均为MSS。采用Kappa法检验两种方法的检测结果一致性较好（Kappa值为72.1%）。MSI高频不稳定状态（MSI-H）与部位及分化程度有关（P=0.034）,差异有显着统计学意义,与性别（P=0.307）、年龄（P=1.000）、大小（P=0.057）、淋巴结转移（P=0.600）无关,差异均无显着性。结论（1）hMLH1与hPMS2、hMSH2与hMSH6常表现为两两协同表达缺失,且以hMLH1、hPMS2蛋白表达缺失更为常见。（2）hMLH1、hPMS2蛋白在结直肠癌中的表达缺失更多见于右侧、分化程度差及瘤体较大的腺癌患者。（3）免疫组化法检测结直肠癌错配修复蛋白表达缺失与荧光PCR法检测微卫星不稳定状态具有较高的一致性,且免疫组化法价格低廉、操作简便,可作为Lynch综合征的初筛方法。图5幅;表7个;参66篇。
徐玲玉,江勇[3]（2015）在《hMSH2、hMLH1和p53在乳腺癌的表达及临床意义》文中认为目的研究错配修复基因hMSH2、hMLH1和抑癌基因p53在乳腺癌组织中的表达及临床意义。方法采用免疫组化法检测60例乳腺癌组织及其相应的癌旁正常组织中hMSH2、hMLH1、p53、雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的表达,分析其与临床病理学指标的关系。结果乳腺癌组织中hMSH2和hMLH1阳性表达率低于癌旁正常组织（68.33%vs.86.67%和71.67%vs.90.00%）（P<0.05）,而p53阳性表达率高于癌旁正常组织（48.33%vs.16.67%）（P<0.05）。乳腺癌组织中hMSH2和p53表达与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移有关（P<0.05）,p53表达与hMSH2表达存在中度一致性（Kappa=0.407,P<0.01）。结论 hMLH1与乳腺癌发生相关;而hMSH2和p53参与乳腺癌的发生、发展过程,对乳腺癌诊断及预后判断可能具有重要价值。
徐玲玉[4]（2014）在《错配修复基因hMSH2、hMLH1和抑癌基因P53在乳腺癌组织中的表达及意义的临床研究》文中指出目的：探讨错配修复基因hMSH2、hMLH1和抑癌基因P53在乳腺癌及癌旁正常乳腺组织中的表达及其与临床病理指标的关系，并研究hMSH2、hMLH1与P53之间的关系及临床意义。方法：1.选取2008年3月至2014年8月原发性乳腺癌及对应的癌旁正常乳腺组织石蜡病理标本各60例，患者均行乳腺癌改良根治术，术前均未行放、化疗。其中浸润性导管癌55例，浸润性小叶癌2例，粘液腺癌2例，浸润性微乳头状癌1例。按PTNM分期，为I-III期。采用免疫组化法检测60例乳腺癌组织及癌旁正常乳腺组织中hMSH2、hMLH1和P53的蛋白表达及乳腺癌组织中ER、PR、Her-2表达情况。2.统计学处理：采用SPSS19.0软件进行统计学处理，采用卡方检验或Fisher精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义，其中hMSH2、hMLH1与P53表达的一致性采用Kappa检验。结果：1.60例乳腺癌组织中hMSH2、hMLH1、P53蛋白阳性表达率分别为68.33%（41/60）、71.67%（43/60）、48.33%（29/60），癌旁正常乳腺组织中hMSH2、hMLH1、P53蛋白阳性表达率分别为86.67%（52/60）、90%（54/60）、16.67%（10/60），乳腺癌组织中hMSH2、hMLH1蛋白阳性表达率低于癌旁正常乳腺组织，P53蛋白阳性表达率高于癌旁正常乳腺组织，差异有统计学意义（P<0.05）。2.60例乳腺癌组织中hMSH2、P53蛋白表达与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况差异有统计学意义（P<0.05），与年龄、PTNM分期、ER、PR、Her-2表达差异无统计学意义（P>0.05）。3.60例乳腺癌组织中hMLH1蛋白表达与年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况、PTNM分期、ER、PR、Her-2表达差异均无统计学意义（P>0.05）。4.60例乳腺癌组织中P53蛋白表达与hMSH2蛋白表达存在中度一致性（Kappa=0.407，P<0.05），P53蛋白表达与hMLH1蛋白表达一致性较差（Kappa=0.183，P>0.05）。结论：1. hMSH2和P53与乳腺癌发生发展相关，两者的变异导致肿瘤恶性程度增加。2.联合检测hMSH2和P53的表达可为乳腺癌分期及预后评估提供新的线索。3. hMLH1与乳腺癌发生相关，与乳腺癌发展无明显相关。
陈桂玲[5]（2014）在《错配修复基因hMSH6、hMSH2与子宫内膜异位症相关性的研究》文中提出子宫内膜异位症（endometiosis, E MS）是一种常见妇科疾病,在育龄期妇女中的发病率逐年增高达10%--15%,目前原因尚未明确。继发性痛经进行性加重是内异症典型症状,慢性盆腔痛和痛经在患者中发病率为20%-90%,25%-35%不孕症患者与此病有关,而本病患者不孕率高达40%,且有性交痛及其他特殊症状：侵及肠管致腹痛、腹泻、便秘及少量便血,严重者出现肠梗阻症状；侵及膀胱可出现尿频、尿痛等膀胱刺激症状；侵及输尿管则可出现腰痛、血尿等症状；侵及剖宫产或会阴侧切口瘢痕,则可出现瘢痕深部扪及剧痛包块；本病虽为良性疾病,但其细胞表现的增生、浸润、转移等极具侵袭性的特性及复发率极高的临床特点均提示了其具有恶性肿瘤的生物学行为,且已经研究证实了二者的相似性,临床上腹腔镜是治疗子宫内膜异位症的金标准,术后辅助药物治疗是治疗内异症的常用方法,但治疗效果不满意,容易复发,其发病不但给育龄期妇女的生殖健康和身心健康造成严重影响,而且严重影响患者生活质量。其发生机制目前尚不清楚。近年来随着对多种恶性肿瘤的深入研究,多基因突变是肿瘤发生的重要原因之一。而错配修复（mismatch repair gene; MMR）系统在细胞生长、分化、凋亡及肿瘤转移、复发的作用越来越大。错配修复基因是生物进化过程中细胞衍生出的保守基因,它是人类细胞纠正复制错误的重要手段,常出现在细胞增殖过程中,对保持DNA复制的忠实性和基因组的稳定性起到关键作用。其基因功能是消除DNA复制过程中由于DNA聚合酶滑移而引起的碱基一碱基错配和插入一缺失突变环。由于MMR基因的改变,使得细胞在增殖过程中核苷酸的错误掺入与缺失不能修复,表现为整个基因组不稳定,随机突变率增高,导致一系列靶基因如涉及细胞生长、分化、凋亡及肿瘤转移等的相关基因改变,从而导致肿瘤的发生、发展。目前已发现的人类错配修复基因共9个,包括来自Muts家族的hMSH2、hMSH3、hMSH4、hMSH5和hMSH6及来自MutL家族的hMLH1、 hPMS1、hPMS2和最新被鉴定出来的hMLH3以hMLH1和hMSH2的功能最为重要,它们担负对错配位点的识别和切除的主要功能,hMSH6能与hMSH2形成hMutS-α,识别错配,保证微卫星稳定性。目前,国内外研究发现,h MSH6表达异常在食管癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌、部分散在性结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤的发生过程中起重要作用。hMSH2表达见于消化道肿瘤。国内已有nMLH1与子宫内膜异位症关系的研究,从蛋白质水平显示：与正常子宫内膜组织相比,异位内膜组织中hMLH1的表达呈下调趋势。未见hMSH2.hMSH6与子宫内膜异位症关系的研究。错配修复蛋白hMSH2、 hMLH1是完成错配修复反应的关键蛋白,正常情况下它们均在细胞浆合成,被转运到细胞核后,参与完成错配修复反应。因此,在细胞浆、细胞核均可见hMSH2、hMLH1的表达,而且其表达量或在细胞内表达位置的改变都会影响错配修复功能。hMSH6基因是人类错配修复系统的主要成员之一。基因突变导致错配修复基因突变增加,从而微卫星不稳定（MutationMicro satellite instabilityh）因素增加。本研究试图对错配修复基因h MSH6、hMSH2与子宫内膜异位症发病机制及病因的相关性做进一步研究。目的1.观察错配修复基因（mismatch repair,MMR） h MSH6在子宫异位内膜正常子宫内膜的表达,进而探讨h MSH6在内异症发生、发展中的作用及临床意义。2.观察错配修复基因（mismatch repair,MMR） h MSH2在子宫异位内膜、正常子宫内膜的表达,进而探讨h MSH2在内异症发生、发展中的作用及临床意义。方法1.选择南开医院妇产科2012年9月至2013年9月经腹腔镜治疗且病理诊断为卵巢子宫内膜异位症患者22例,所有患者术前未经药物治疗,采集异位内膜组织；18例经腹腔镜治疗且病理诊断为子宫肌瘤的患者,采集正常子宫内膜组织。病理证实或临床怀疑合并恶性肿瘤以及检查前3个月接受激素等药物治疗的患者排除在本研究外。采用免疫组织化学S P法检测22例子宫内膜异位症组织和18例正常子宫内膜中h MSH6的表达。2.选择南开医院妇产科2012年9月至2013年9月经腹腔镜治疗且病理诊断为卵巢子宫内膜异位症患者22例,随机分组,所有患者术前未经药物治疗,采集异位内膜组织；18例经腹腔镜治疗且病理诊断为子宫肌瘤的患者,采集正常子宫内膜组织。病理证实或临床怀疑合并恶性肿瘤以及检查前3个月接受激素等药物治疗的患者排除在本研究外。采用免疫组织化学S P法检测22例子宫内膜异位症组织和18例正常子宫内膜中h MSH2的表达。结果1.内异症组h MSH6蛋白表达阳性率为68.2.%（15/22）,正常内膜组h MSH6蛋白表达阳性率为33.3.0%（6/18）,内膜异位症组h MSH6基因蛋白表达增强,明显高于正常内膜组,差异有统计学意义（P<0.05）。（P=0.028, x2=4.821）2.内异症组h MSH2蛋白表达阳性率为54.5%（12/22）,正常内膜组h MSH2蛋白表达阳性率为44.0%（8/18）,内膜异位症组h MSH2基因蛋白表达增强,略高于正常内膜组,差异无统计学意义（P>0.05）。（P=0.525, x2=0.404）结论1.错配修复基因h MSH6的蛋白在观察组（内膜异位症组）的高表达,明显高于对照组（正常内膜组）,提示错配修复基因h MSH6在子宫内膜异位症发生的病因中可能发挥一定作用,为进一步研究子宫内膜异位症提供了新的理论方向,同时为靶向治疗内异症提供了新的依据。2.错配修复基因h MSH2的蛋白在观察组（内膜异位症组）的表达上调,略高于对照组（正常内膜组）,提示已经出现了较多的错配碱基。反应了细胞增殖性,为检测错配修复蛋白hMSH2的表达量和细胞内表达位置可能有助于的早期预警。
田秀丽[6]（2014）在《hMSH2、hMSH6与P53在散发性结肠癌中的表达及意义》文中指出结肠癌（colorectal cancer, CRC）是最常见的消化系统的恶性肿瘤之一，在我国恶性肿瘤的发病中占第四位[1]，其发病率呈逐年上升的趋势，并且发病年龄趋向老龄化。近年来，流行病学资料显示，全世界每年有70万人患CRC，发病率占全部恶性肿瘤的9.4%。随着经济的发展，人们生活水平的提高以及生活方式的改变，其发病率也呈不断上升的趋势。结肠癌被发现时大多处于中晚期，其中80％以上为散发性结肠癌（sporadic colorectal carcinoma，SCC）。以往的研究发现结肠癌发生发展的途径主要有:①以癌基因和抑癌基因为主的染色体不稳定性（chromosomalinstability，CIN）途径②以错配修复基因（mismatch repair genes，MMR）为主的微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）途径[2]。研究表明，MMR系统失活可通过两条途径导致肿瘤的发生：①引起微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI），而MSI又可间接引发抑癌基因的失活或癌基因的激活，从而诱发癌变②MMR系统的失活也可直接导致癌基因激活或抑癌基因的失活，最终诱发癌变[3]。MMR作为DNA修复系统的重要成员，已证实其与多种恶性肿瘤尤其是结直肠癌的发病密切相关[4]。MMR基因是人们在研究遗传性非家族息肉病性结直肠癌（HereditaryNonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC）中发现的,而MMR基因突变也与约15％SCC的发生有关[5]。本研究分别选取代表MSI途径的hMSH2、hMSH6基因和代表CIN途径的P53基因，用免疫组化方法检测三者在SCC中的表达情况，以探讨P53和MMR在散发性结肠癌中的临床应用价值。目的：研究hMSH2、hMSH6与P53在SCC中的表达，分析三者与SCC患者相关临床病理指标之间的关系，以及他们在SCC发生发展中的作用，为临床治疗及疾病诊断提供实验依据。方法：选取2010年1月～2012年12月在保定市第一中心医院接受手术治疗的60例SCC患者，筛选出60例SCC患者诊断明确，术前未接受包括放疗、化疗在内的任何治疗，均经外科手术切除后送检病理检查，证实为原发性SCC，均为腺癌，不包括家族性多发性腺癌（familial， adenomatouspolyposis，FAP）患者和HNPCC患者。病理资料完整。对照组为距离肿瘤至少5cm的经镜下证实均未被肿瘤细胞侵及的60例正常结肠黏膜组织。将筛选出的60例SCC患者的完整病例资料进行整理，其中包括性别、年龄、TNM分期、临床分期、组织学分级、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移等指标，并进行查漏登记，将资料进行整理，遂将病理资料完整的相应病例的组织蜡块挑出，行免疫组化检测。应用SPSS17.0统计软件处理数据，计数资料采用X2检验，相关性采用Spearman相关分析，均以α=0.05作为检验标准，P＜0.05为差异有统计学意义。结果：1hMSH2在SCC的表达及与SCC临床病理特征的关系hMSH2在SCC中的阳性表达率为63.3%（38/60），在癌旁正常组织的阳性表达率为38.3%（23/60），两者比较差异有统计学意义（X2=7.502，P＜0.05）。hMSH2的表达与肿瘤浸润深度、肿瘤分化程度和淋巴结转移有关，差异均有统计学意义（P<0.05），而与患者年龄、性别及肿瘤大小、肿瘤发生部位无关。2hMSH6在SCC的表达及与SCC临床病理特征的关系hMSH6在SCC中的阳性表达率为55.0%（33/60），在癌旁正常组织的阳性表达率为23.3%（14/60），两者比较差异有统计学意义（X2=12.626，P＜0.05）。hMSH6的表达与肿瘤浸润深度、肿瘤发生部位有关，差异均有统计学意义（P<0.05），而与患者年龄、性别及肿瘤大小、肿瘤分化程度和淋巴结转移无关。3P53在SCC的表达及与SCC临床病理特征的关系。P53在SCC中的阳性表达率为55.0%（33/60），在癌旁正常组织的阳性表达率为8.33%（5/60），两者比较差异有统计学意义（X2=30.193，P＜0.05）。P53的表达与肿瘤浸润深度和淋巴结转移有关，差异均有统计学意义（为P<0.05），而与患者年龄、性别及肿瘤大小、肿瘤分化程度无关。4hMSH2、hMSH6和P53表达的相关性hMSH2的表达与hMSH6和P53的表达成正相关关系（P<0.05）.结论：1.SCC中存在着hMSH2、hMSH6与P53蛋白表达上调，并且与SCC的临床病理特征关系密切，三者可能参与了SCC的形成和发展，并有可能成为判断肿瘤恶性程度及预后的指标。2.P53蛋白与MMR蛋白表达呈正相关，表明二者在导致SCC的发生过程中可能存在某种协同关系。
陈建华,祁洁,徐谔文[7]（2013）在《乳腺癌组织中错配修复基因MSH2和细胞周期蛋白D1表达的相关性及其意义》文中指出目的探讨乳腺浸润性导管癌中错配修复基因MSH2蛋白的表达与细胞周期蛋白D1（CyclinD1）表达的关系及意义。方法制作组织芯片用免疫组织化学方法检测67例乳腺浸润性导管癌标本中MSH2和CyclinD1蛋白的表达。结果 67例乳腺浸润性导管癌组织中,MSH2蛋白的阳性表达率为53.7%（36/67）,CyclinD1蛋白的阳性表达率为47.8%（32/67）。MSH2和CyclinD1蛋白表达均与淋巴结转移状态相关（P<0.05）。MSH2和CyclinD1表达呈负相关（r=-0.251,P=0.040）。结论 CyclinD1可能通过下调MSH2蛋白水平,影响DNA错配修复系统而促进乳腺癌的发生和发展。
祁洁,陈建华,郭云娣[8]（2012）在《PCNA和hMSH2在乳腺癌组织中的表达及意义》文中研究说明目的探讨乳腺浸润性导管癌中增殖细胞核抗原（proliferative cell nuclear antigen,PCNA）与错配修复基因hMSH2表达的关系及意义方法利用组织芯片通过免疫组织化学方法检测68例乳腺癌切除石蜡标本中PCNA和hMSH2的表达。结果 68例乳腺癌组织中,PCNA的阳性表达率为44.1%（30/68）,hMSH2的阳性表达率为54.4%（37/68）PCNA和hMSH2表达均与淋巴结转移状态相关（P<0.05）PCNA和hMSH2表达呈正相关（r=0.278,P=0.022）。结论 PCNA与hMSH2表达的相互影响与乳腺癌的发生可能有关,联合检测PCNA和hMSH2蛋白行助于判断乳腺癌的恶性程度和生物学行为。
郭云娣,白光辉,陈建华[9]（2011）在《乳腺癌组织中TGF-β1和hMSH2的表达及意义》文中研究表明目的探讨乳腺浸润性导管癌组织中转化生长因子β1（TGF-β1）与错配修复基因hMSH2蛋白表达及其临床意义。方法用免疫组化方法检测68例乳腺癌切除石蜡标本中TGF-β1和hMSH2的表达,分析其与病理参数的关系。结果 68例乳腺癌组织中,TGF-β1阳性表达率为61.8%,hMSH2阳性表达率为54.4%。TGF-β1和hMSH2蛋白表达均与淋巴结转移呈正相关（P<0.05）。TGF-β1和hMSH2蛋白表达呈负相关（P<0.05）。结论 TGF-β1可能通过下调hMSH2蛋白水平,影响DNA错配修复系统而促进乳腺癌的发生和发展。
朱明[10]（2011）在《DNA修复相关基因变异与肿瘤发病风险及分子机制研究》文中研究说明DNA修复是细胞对受损伤的DNA进行纠正结构和功能的过程。机体DNA修复基因受到损伤是肿瘤发病的重要原因。错配修复（mismatch repair, MMR）和碱基切除修复（base excision repair, BER）是DNA修复的两大组成部分。本论文立足于MMR系统中的hMSH2基因以及BER系统中的hMUTYH基因的变异与肿瘤发病风险及分子机制研究。本研究分为两个部分进行：第一部分：hMSH2、hMSH6蛋白相互作用体系的初步探索及hMSH2错义突变的功能评估遗传性非息肉性大肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传性恶性肿瘤,其病因为家族中存在错配修复基因的胚系突变,而hMSH2是其中最常检出突变的基因之一。在已报道的hMSH2胚系突变中,约三分之一是错义突变。鉴于现有分析手段的限制,对于错义突变的病因学作用往往难以确定。本研究的研究对象为东亚人群疑似遗传性胃肠肿瘤患者中频繁检出的9个hMSH2错义突变：hMSH2c.505A>G、c.518T>G、c.1168OT、 c.1255C>A、 c.1261C>A、c.1886A>G、c.2108C>A、 c.2516A>G。阳性对照为病理性的移码突变hMSH2c.1664delA。本研究首先采用基因克隆技术从质粒pFastBac1-hMSH2、PFastBac1-hMSH6构建了酵母双杂交重组质粒pGADT7-hMSH2. pGBKT7-hMSH6。通过定点诱变技术构建了10个pGADT7-hMSH2突变质粒。并且构建了含不同hMSH6结构域的重组pGBKT7质粒：pGBKT7-N端结构域、MutS Ⅰ-Ⅳ、MutS Ⅰ-Ⅴ、MutS Ⅱ-Ⅳ、MutSⅡ-Ⅴ、MutS Ⅲ-Ⅳ、MutSⅢ-V。结果显示,酵母AH109双杂交转化子pGADT7-hMSH2/pGBKT7-hMSH6-MutS Ⅱ-Ⅴ、pGADT7-hMSH2/pGBKT7-hMSH6-MutSIII-V分别在组氨酸缺陷的培养基上长出。这说明hMSH6蛋白的MutSⅡ-Ⅴ、MutSⅢ-Ⅴ结构域分别与hMSH2蛋白在酵母AH109中具有弱的双杂交作用,产生弱的蛋白质相互作用。由此,我们以pGBKT7-hMSH6-MutS Ⅱ-Ⅴ和pGADT7-hMSH2在酵母AH109的相互作用为基础建立hMSH2/hMSH6相互作用平台,对9个hMSH2错义突变进行功能评估。结果显示,与野生型hMSH2相比较,hMSH2c.505A>G、c.1168C>T、 c.1255C>A、c.1261C>A突变体在组氨酸缺陷的培养基上生长正常；hMSH2c.1223A>G. c.1886A>G、c.2108C>A、c.2516A>G突变体在组氨酸缺陷的培养基上生长缓慢；hMSH2c.518T>G和c.1664delA突变体在组氨酸缺陷的培养基上不生长。为了进一步研究,我们拟以免疫共沉淀法研究hMSH2与hMSH6相互作用。用基因重组的方式构建免疫共沉淀质粒pCMV-Myc-hMSH2、pCMV-HA-hMSH6。在本实验中,我们将pCMV-Myc-hMSH2、pCMV-HA-hMSH6共转染293T细胞。提取细胞抽提液,进行Western blot分析。结果证实pCMV-Myc-hMSH2在293T细胞中成功表达hMSH2蛋白。可是由于出现杂带干扰,pCMV-HA-hMSH6的western blot检测未完成。 pCMV-HA-hMSH6在293T细胞中表达与否有待进一步研究。我们进一步综合了文献中对9个错义突变的功能分析结果。包括保守位点分析、氨基酸改变分析、蛋白质结构模拟以及病例对照分析。有8个突变的功能分析和本实验酵母双杂交结果一致。只有hMSH2c.1255C>A与本实验酵母双杂交结果不一致。至此,本实验初步建立了l（?）MSH2/hMSH6（?）互作用的酵母双杂交平台。并在此基础上对9个hMSH2错义突变进行了功能评估。hMSH2c.1223A>G. c.1886A>G、c.2108C>A、c.2516A>G部分影响了hMSH2/hMSH6（?）目互作用,可能对hMSH2的细胞活性产生负面影响。hMSH2c.518T>G则对hMSH2/hMSH6相互作用造成重大影响,为病理性突变。而hMSH2c.505A>G、c.1168C>T、c.1255C>A、 c.1261C>A则对hMSH2/hMSH6相互作用未见不利影响。第二部分：AluYb8MUTYH与乳腺癌及胃癌发病易感性关系研究DNA氧化损伤在肿瘤形成中起到了重要作用。在多种DNA氧化损伤产物中,8-羟基鸟嘌呤（8-hydroxy-2’-deoxyguanosine,8-OHdG）是最为常见的一种氧化损伤。研究表明碱基切除修复机制（BER）能够有效切除8-OHdG,在DNA氧化损伤修复中发挥关键作用。其中BER系统中的hMUTYH酶,在DNA复制后切除子链DNA中与母链8-OHdG错配的A,从而使错配的8-oxoG:A形成8-oxoG:C的配对。已有研究表明,hMUTYH基因的遗传性缺陷与结直肠癌发病相关。本实验室在以往的工作中发现hMUTYH基因的15内含子中存在AluYb8插入变异,在人群中呈多态分布。且实验结果表明,与AluYb8MUTYH的A/A（AluYb8双缺失型）或者A/P（杂合型）基因型的个体相比AluYb8MUTYH的P/P基因型（AluYb8双插入型）的个体的白细胞基因组DNA中具有高8-OHdG水平。在本研究中,我们着重筛查AluYb8MUTYH在两种一般性肿瘤乳腺癌及胃癌中的频率分布。通过病例-对照研究,探讨这些变异与肿瘤发病易感性之间的关系。在本研究中,我们对545例乳腺癌病人、762例胃癌病人及相匹配的正常人进行AluYb8MUTYH突变筛查。结果显示,癌症患者的AluYb8MUTYH等位基因频率增加,但没有达到显着性差异。在小于55岁的乳腺癌病人中AluYb8MUTYH（P）等位基因频率显着高于正常女性（p=0.042；OR=1.26；95%CI,1.01-1.56）其中小于55岁的乳腺癌病人中A/A基因型频率显着小于正常女性（P=0.014；OR=1.51；95%CI,1.09-2.08）。这暗示了AluYb8MUTYH在乳腺癌中是以显性模式起作用的。在小于55岁的胃癌病人中AluYb8MUTYH （P）等位基因频率显着高于正常对照（p=0.042；OR=1.37；95%CI,1.02-1.85）。其中小于55岁的胃癌病人中P/P基因型频率显着大于正常对照（P=0.019；OR=1.81；95%CI,1.10-2.98）。这暗示了AluYb8MUTYH在胃癌中是以隐性模式起作用的。本实验结果表明,AluYb8MUTYH等位基因频率与中国人群中胃癌和乳腺癌的早期发病相关。在胃癌和乳腺癌患者中进行AluYb8MUTYH的突变筛查有着重要意义。
二、错配修复基因hMSH2在乳腺癌中的表达及意义（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、错配修复基因hMSH2在乳腺癌中的表达及意义（论文提纲范文）
（1）树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的多组学整合分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 树鼩自发性肿瘤的组织学检查 |
| 一、引言 |
| 二、实验材料 |
| 三、实验方法 |
| 四、实验结果与分析 |
| 五、讨论 |
| 第二部分 基于RNA-seq技术的树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤全转录组学研究 |
| 一、引言 |
| 二、实验材料 |
| 三、实验方法 |
| 四、实验结果与分析 |
| (一) 对照组与肿瘤组lncRNA、mRNA测序结果 |
| (二) 环状RNA测序结果 |
| (三) sRNA高通量测序和miRNA差异表达分析 |
| (四) 差异表达miRNA与全转录组测序数据联合分析 |
| 五、讨论 |
| 第三部分 质谱定量蛋白质组学技术筛选树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤肿瘤组织差异表达蛋白 |
| 一、引言 |
| 二、实验材料 |
| 三、实验方法 |
| 四、实验结果与分析 |
| 五、讨论 |
| 第四部分 树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的全基因组DNA甲基化研究 |
| 一、引言 |
| 二、实验材料 |
| 三、实验方法 |
| 四、实验结果与分析 |
| 五、讨论 |
| 小结 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 英文缩略语表 |
| 致谢 |
| 研究生简历 |
（2）错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6及PMS2对唐山地区LS相关性结直肠癌筛查的临床应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第1章 实验研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 实验仪器 |
| 1.1.3 实验试剂 |
| 1.1.4 实验方法及步骤 |
| 1.1.5 结果判读 |
| 1.1.6 林奇综合征筛查流程图 |
| 1.1.7 统计分析 |
| 1.2 实验结果 |
| 1.2.1 MMR蛋白在结直肠癌中的表达 |
| 1.2.2 MMR与结直肠癌临床病理特征的关系 |
| 1.2.3 四种MMR蛋白缺失表达的相关分析 |
| 1.2.4 MSI与结直肠癌临床病理特征的关系 |
| 1.2.5 MSI及 MMR检测结果相关性分析 |
| 1.2.6 免疫组化法与荧光PCR检测结果的一致性分析 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6及PMS2 在结直肠癌中的表达及其临床意义 |
| 1.3.2 免疫组化法和荧光PCR法检测结果的对比分析 |
| 1.4 结论 |
| 参考文献 |
| 第2章 综述 错配修复蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6与Lynch综合征发生发展的关系 |
| 2.1 错配修复蛋白 |
| 2.2 MMR蛋白与微卫星不稳定 |
| 2.3 MMR蛋白与Lynch综合征相关性肿瘤 |
| 2.3.1 Lynch相关性结直肠癌 |
| 2.3.2 Lynch综合征相关性子宫内膜癌 |
| 2.3.3 Lynch综合征相关性卵巢癌 |
| 2.3.4 Lynch综合征相关性尿路上皮癌 |
| 2.4 Lynch综合征的临床筛查指标 |
| 2.5 Lynch综合征的检测 |
| 2.6 Lynch综合征的治疗 |
| 2.7 Lynch综合征的预防 |
| 2.8 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 导师简介 |
| 作者简介 |
| 学位论文数据集 |
（3）hMSH2、hMLH1和p53在乳腺癌的表达及临床意义（论文提纲范文）
| 资料与方法 |
| 一、一般资料 |
| 二、方法 |
| 三、统计学处理 |
| 结果 |
| 一、乳腺癌组织中hMSH2、hMLH1、p53 表达情况 |
| 二、乳腺癌组织中hMSH2、hMLH1、p53 表达与临床病理指标的关系 |
| 三、乳腺癌组织中hMSH2、hMLH1 表达与p53表达的关系 |
| 讨论 |
（4）错配修复基因hMSH2、hMLH1和抑癌基因P53在乳腺癌组织中的表达及意义的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 多功能的 DNA 错配修复基因与肿瘤的研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 攻读学位期间公开发表的论文 |
| 致谢 |
（5）错配修复基因hMSH6、hMSH2与子宫内膜异位症相关性的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、DNA错配修复基因hMSH6对子宫内膜异位症患者异位内膜及正常子宫内膜组织的表达及意义 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 实验器材 |
| 1.1.3 实验试剂 |
| 1.1.4 实验方法和步骤 |
| 1.1.5 阳性结果判定 |
| 1.1.6 统计学处理 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 hMSH6的表达 |
| 1.2.2 hMSH6的表达与子宫内膜异位症关系 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 子宫内膜异位症发病机制及病因与肿瘤的相关性分析 |
| 1.3.2 错配修复基因对肿瘤的调控机制 |
| 1.4 小结 |
| 二、DNA错配修复基因hMSH2在子宫内膜异位症患者异位内膜及正常子宫内膜组织的表达及意义 |
| 2.1. 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 实验器材 |
| 2.1.3 实验试剂 |
| 2.1.4 实验方法和步骤 |
| 2.1.5 阳性结果判定 |
| 2.1.6 统计学处理 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 hMSH2的表达 |
| 2.2.2 hMSH2的表达与子宫内膜异位症关系 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
（6）hMSH2、hMSH6与P53在散发性结肠癌中的表达及意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）DNA修复相关基因变异与肿瘤发病风险及分子机制研究（论文提纲范文）
| 目录 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 参考文献 |
| 第二章 hMSH2、hMSH6蛋白相互作用体系的初步探索及hMSH2错义突变的功能评估 |
| 1. 材料和方法 |
| 1.1 主要仪器及试剂 |
| 1.2 质粒小量提取 |
| 1.3 质粒转化 |
| 1.4 TBE-agarose电泳及DNA片段回收 |
| 1.5 DNA的酶切及连接 |
| 1.6 酵母转化 |
| 1.7 酵母质粒的提取 |
| 1.8 酵母双杂交转化子的营养缺陷平板分析 |
| 1.9 B-半乳糖苷酶活性分析(ONPG底物法) |
| 1.10 重叠延伸PCR法定点诱变 |
| 1.11 293T细胞培养 |
| 1.12 细胞转染 |
| 1.13 细胞裂解及提蛋白 |
| 1.14 Western Blot |
| 2. 实验结果 |
| 2.1 质粒pGADT7-hMSH2的构建 |
| 2.2 质粒pGBKT7-hMSH6的构建 |
| 2.3 pGADT7-hMSH2突变质粒的构建 |
| 2.4 含不同hMSH6结构域的重组pGBKT7质粒的构建 |
| 2.5 酵母双杂交分析 |
| 2.6 免疫共沉淀重组质粒pCMV-Myc-hMSH2和pCMV-HA-hMSH6的构建 |
| 2.6.1 质粒pCMV-Myc-hMSH2的构建 |
| 2.6.2 质粒pCMV-HA-hMSH6的构建 |
| 2.6.3 重组质粒pCMV-Myc-hMSH2和pCMV-HA-hMSH6的鉴定 |
| 2.7 Western Blot分析pCMV-Myc-hMSH2、pCMV-HA-hMSH6双转染细胞 |
| 3. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三章 AluYb8MUTYH与乳腺癌及胃癌发病易感性关系研究 |
| 1. 材料和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 主要仪器和试剂 |
| 1.3 基因组DNA提取 |
| 1.4 AluYb8MUTYH突变筛查 |
| 1.5 统计学分析 |
| 2. 实验结果 |
| 2.1 AluYb8MUTYH突变的检出 |
| 2.2 乳腺癌及对照中检出AluYb8MUTYH突变分析 |
| 2.3 胃癌及对照中检出AluYb8MUTYH突变分析 |
| 3. 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四章 结论 |
| 缩略表 |
| 附录 |
| 文献综述：Alu RNA的生物学功能 |
| 参考文献 |
| 博士研究生期间发表的论文 |
| 致谢 |
四、错配修复基因hMSH2在乳腺癌中的表达及意义（论文参考文献）
- [1]树鼩自发性乳腺导管内乳头状瘤的多组学整合分析[D]. 刘城秀. 北京协和医学院, 2019(02)
- [2]错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6及PMS2对唐山地区LS相关性结直肠癌筛查的临床应用[D]. 李宇阳. 华北理工大学, 2019(01)
- [3]hMSH2、hMLH1和p53在乳腺癌的表达及临床意义[J]. 徐玲玉,江勇. 江苏医药, 2015(24)
- [4]错配修复基因hMSH2、hMLH1和抑癌基因P53在乳腺癌组织中的表达及意义的临床研究[D]. 徐玲玉. 苏州大学, 2014(04)
- [5]错配修复基因hMSH6、hMSH2与子宫内膜异位症相关性的研究[D]. 陈桂玲. 天津医科大学, 2014(01)
- [6]hMSH2、hMSH6与P53在散发性结肠癌中的表达及意义[D]. 田秀丽. 承德医学院, 2014(01)
- [7]乳腺癌组织中错配修复基因MSH2和细胞周期蛋白D1表达的相关性及其意义[J]. 陈建华,祁洁,徐谔文. 中华内分泌外科杂志, 2013(03)
- [8]PCNA和hMSH2在乳腺癌组织中的表达及意义[J]. 祁洁,陈建华,郭云娣. 中华内分泌外科杂志, 2012(02)
- [9]乳腺癌组织中TGF-β1和hMSH2的表达及意义[J]. 郭云娣,白光辉,陈建华. 江苏医药, 2011(23)
- [10]DNA修复相关基因变异与肿瘤发病风险及分子机制研究[D]. 朱明. 南京大学, 2011(10)